Kartsinoid,kartsinoid sündroom

Sissejuhatus

Definitsioon-
Kartsinoidid on neuroendokriinsed kasvajad,mida iseloomustab histoloogiliselt(immunohistokeemiliselt) positiivne reaktsioon hõbedale ja neuroendokriinkoe markeritele- NSE(neuron spetsiifiline enolaas),chromogranin A, synaptophysin.
Traditsiooniliselt klassifitseeritakse kartsinoidid vastavalt päritolule embrüonaalse soole erinevatest osadest :
- foregut (hingamisteed,harknääre,kõhunääre,magu,kaksteistsõrmiksoole proksimaalne osa)
- midgut (jejunum,ileum,ussripik,Meckeli divertikkel,ülenev käärsool)
- hindgut (ristikäärsool,alanev käärsool,pärasool)
2/3 kartsinoididest pärinevad midgut piirkonnast eelkõigu ussripikust. (4,5)
Kartsinoidid on healoomulised või madala astme pahaloomulisusega kasvajad.Nad kasvavad aeglaselt ning tihti avalduvad kliiniliselt aastate pärast peale metastaseerumist. Kartsinoidid võivad produtseerida mitmesuguseid hormoone nagu AKTH,gastriin, hCG, somatostatiin, PP,serotoniin,histamiin ning tahhükiniinid.
Serotoniini, histamiini ja tahhükiniinide vabanemine vereringesse põhjustab kartsinoid- sündroomi – episoodiline naha punetus,koolika laadsed kõhuvalud ja kõhulahtisus. Kartsinoid sündroom esineb <10% kartsinoidi patsientidest.Seedetrakti kartsinoididega kaasnev kartsinoidsündroom on alati seotud metastaseerunud (kaugmetastaasid) haigusega,eelkõige maksa metastaasidega.Sagedamini on kartsinoidsündroom seotud midgut piirkonna kasvajatega kuna need üldiselt metastaseeruvad tihti.(4,6)
Kartsinoidkriis- seisund,millega kaasneb pikalt kestev punetus,hüper-,hüpotensioon, tugev bronhospasm ja südame rütmihäired.Selle eluohtliku seisundi vältimiseks peaksid
kõik funktsioneeriva kartsinoidiga patsiendid saama pre- ja postoperatiivselt oktreotiidravi (50 μg/t 12 tundi enne ja 48 tundi peale operatsiooni).(3)
Kuna kartsinoidide sümptomid võivad avalduda episoodiliselt,võivad nad eksisteerida dignoosimata aastaid,keskmiselt 9 aastat (kasvajale omaste sümptomite tekkest diagnoosini).Sagedamini esinevad kartsinoidid 50-60 eluaastal.(2)

Seedetrakti kartsinoidide klassifikatsioon (5)

Paige,alatüüp Eeldatav tüvirakk Histoloogilised tunnused Iseloomulikud kliinilised tunnused
Magu

KAG-A seotud kartsinoid

MEN-1 või ZES seotud kartsinoid

Sporaadiline kartsinoid




Enterokromaffiinraku sarnane rakk

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud,
sageli invasiivne
Loiu kuluga,sageli mitmekoldeline,ei esine kartsinoid sündroomi
Loiu kuluga,võib olla
mitmekoldeline,ei esine kartsinoidsündroomi.
Võib olla agressiivne, sageli metastaseeruda,
atüüpiline kartsinoid
sündroom
Peensool Epiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti,sisaldab serotoniini,substants P Sageli mitmekoldeline,
tavaliselt niudesooles, kartsinoid sündroom
Ussripik Subepiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti, sisaldab serotoniini, substants P Sageli loiu kuluga
Jämesool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab serotoniini,substants P Sageli parempoolne , tihti ilmneb hilises staadiumis
Pärasool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab glicentini,glükagooni Kartsinoid sündroom harva

KAG-A-krooniline atroofiline gastriit tüüp A;MEN-1-multiibelne endokriinne neoplaasia tüüp 1;
ZES-Zollinger-Ellison sündroom

Mao kartsinoid
Moodustavad <1% mao kasvajatest.Histoloogiliste ja kliiniliste tunnuste põhjal eristatakse 3 erinevat gruppi mao kartsinoide:
1.seotud KAG-A –ga
2.seotud ZES-ga
3.sporaadilised
Mao kartsinoididest ligi 75% on seotud KAG-A-ga,sagedamini esineb neid naistel.
Kasvajatest >50% on mitmekoldelised,tavaliselt kaasneb hüpergastrineemia ja hüpokloorhüüdria. Patsientidest >50% esineb pernitsioosne aneemia,kaasneda võib ka krooniline türeoidiit.Tavaliselt leitakse need kasvajad diagnostilisel gastroskoopial,mil kasvaja on tihti <1cm,paiknedes maopõhimiku või keha osas.
5-10% mao kartsinoididest on seotud ZES-ga,esinedes peaaegu alati MEN-1 sündroomi korral.(5)
MEN-1 sündroomi iseloomustavad hüpofüüsi,kõrvalkilpnäärmete ja seedetrakti (eelkõige kõhunäärme) rakkude hüperplaasia ja/või kasvajad.Tegemist on kõrge penetratsiooniga autosoom dominantse päriliku haigusega.
13-20% mao kartsinoididest on sporaadilised,solitaarsed,pärinevad normaalsena näivast limaskestast,tavaliselt >2cm.Erinevalt teistest mao kartsinoididest esineb neid sagedamini meestel ning <5% neist võib seostada atüüpilise kartsinoidsündroomiga.Sündroomi väljenduseks on punetus,turse,kõhulahtisus ja astma ning põhjustajaks kasvaja produtseeritud histamiin. (7)

Peensoole kartsinoid
Peensoole kartsinoidid moodustavad ligi 1/3 peensoole kasvajatest.Sagedamini paiknevad nad ileumi distaalses osas,enamasti mitmekoldelised.Tihti esinevad patsientidel ebamäärased kõhuvalud aastaid enne diagnoosimist.Kõhuvaludele kaasneb harilikult ka peensoole obstruktsioon.>1cm kasvajad on enamuses pahaloomulised ning avalduvad metastaasidega regionaalsetes lümfisõlmedes ja hiljem maksas. (7)
Ligi 5% esineb klassikaline kartsinoidsündroom,põhjustatuna eelkõige serotoniinist. Sündroomi iseloomustavad episoodiline naha punetus,mis haarab nägu ja ülakeha ning võib esineda mitu korda päevas.Alguses võib punetus olla provotseeritud (näit.alkoholist, türamiini sisaldavatest toiduainetest, kõhu palpatsioonist),hiljem tekib spontaanselt.Iseloomulikuks sümptomiks on ka sekretoorse iseloomuga kõhulahtisus,mis kaob kui patsienti toita parenteraalselt.
1/3 kartsinoid sündroomiga patsientidest esineb südamekahjustus ,enamasti parema südamepoole endokardi fibroosne paksenemine põhjustades sagedamini trikuspidaalklapi regurgitatsiooni ja pulmonaalstenoosi. Harvemini esinevad bronospasm,müopaatia, liigesvalud.(4,5)
Somatostatiini produtseeriv D-rakuline kartsinoidid võib kaasneda neurofibromatoos tüüp1-ga(Recklinghauseni tõbi).

Ussripiku kartsinoid
Enamik kartsinoide leitakse juhuslikult appendectomia käigus.Kuna see operatsioon tehakse suhteliselt noores eas,siis ka ussripiku kartsinoide diagnoositakse nooremas eas kui teisi kartsinoide. Naistel esineb neid sagedamini.Tavaliselt kulgevad need kartsinoidid asümptomaatiliselt kuna ¾ nendest paikneb ussripiku distaalses osas ega põhjusta obstruktsiooni.Kasvaja suurusest sõltub tema tõenäosus metastaseeruda. >95% ussripiku kartsinoididest on <2cm, metastaseeruvad harva.>2cm kartsinoididest 1/3 on metastaseerunud.Kartsinoid on kõige sagedamini esinev vähkkasvaja ussripikus.(5)

Jämesoole kartsinoid
Moodustab <1% jämesoole kasvajatest.2/3 nendest kartsinoididest paiknevad paremal pool jämesooles,kõige sagedamini caecumis.75% patsientidest esinevad dignoosimise hetkel metastaasid.Sagedasemaks sümptomiks kõhuvalu,isutus,kehakaalu langus. .<5% esineb kartsinoid sündroom. (5)

Pärasoole kartsinoid
Hõlmab 1-2% pärasoole kasvajatest.Pooled nendest kasvajatest on asümptomaatilised ning leitakse juhuslikult endoskoopilisel uuringul. Sagedamateks kaebusteks on valu,verejooks pärasoolest ning kõhukinnisus.Kasvaja suurusest sõltub tema tõenäosus metastaseeruda. 2/3 pärasoole kartsinoididest on<1cm ning metastaseeruvad harva,>2cm kasvajad aga annavad sageli metastaase.(5)



Seedetrakti kartsinoidide diagnostika
Kartsinoidide diagnostika tugineb kahtlusele iseloomuliku kliinilise leiu korral ning laboratoorsetele ja visualiseerivatele uuringutele.
Laboratoorne diagnostika
Kartsinoid sündroomi diagnostikaks on parim meetod 5-HIAA määramine 24 tunni uriinis (2 analüüsi) .(sensitiivsus 70%,spetsiifilisus 100%-6.)
Gastriini määramine aitab eristada mao kartsinoide ning gastriini väärtusest sõltub edasine diagnoosimise ja ravi taktika.
Kahtlusel MEN1ja Recklinghauseni tõve diagnostika.
Chromogranin A on kõigi kartsinoidide korral positiivne.
Histoloogilisel uuringul on midgut piirkonna kasvajad argentafiinsed,foregut ja hindgut päritolu mitte.Haematoxylin,eosin,synaptophysin,Ki-67.(7)
Visualiseeriv diagnostika
Mao ja kaksteistsõrmiksoole kartsinoidid visualiseeruvad endoskoopial(+biopsia).
Caecumi,jämesoole parema poole ja pärasoole kartsinoidid on tavaliselt leitavad endoskoopial või KT kolonograafial.Raskusi primaarse kasvaja lokaliseerimisel esineb peensoole kartsinoidide korral.Tihti on kasvaja väike ning ei ole leitav KT-l.Need kasvajad on võimalik visualiseerida somatostatiini retseptorite stsintigraafial (Octreoscan),SPECT/KT või PET/KT –l.Octreoscan on tulus väikeste algkollete ja kaugmetastaaside (eriti väljaspool kõhuõõnt) identifitseerimisel.Lisaks võib Octreoscan´iga prognoosida oktreotiidravi tõhusust.
Octreoscan on soovitatav uuring kõigile kartsinoid sündroomiga patsientidele v.a. ussripiku ja pärasoole kartsinoidid. Need kartsinoidid on leitavad kõhu/vaagna KT-l.
Esmane visualiseeriv uuring kasvaja staadiumi hindamiseks on KT.
MRT on sensitiivsem maksa metastaaside leidmiseks.
PET/KT on suutlik identifitseerima midgut piirkonna kartsinoide,mis on metastaseerunud erinevatesse piirkondadesse.
Ehhokardiograafia või EKG/KT on oluline kaugmetastaasidega kartsinoidile kaasneva südame kahjustuse diagnoosimiseks.(2,4)

Seedetrakti kartsinoidide ravi
Esmane ravi
Esmane ravi kõigi kartsinoidide v.a.hüpergastrineemiaga mao kartsinoidide korral on lokaliseeritud primaarse tuumori resektsioon,mis võib anda tervistumise.
Mao kartsinoidest eristatakse hüpergastrineemiaga ja normaalse gastriini tasemega kasvajaid Kui hüpergastrineemiaga kartsinoid on ≤2cm(üksik või mitmekoldeline) on esmaseks raviks jälgimine või tavaliselt endoskoopiline kasvaja resektsioon ning kasvaja ja ümbritseva limaskesta biopsia,ZES korral oktreotiid.>2cm kasvaja korral on esmaseks raviks endoskoopiline või kirurgiline resektsioon.Normaalse gastriiniga kartsinoidide esmane ravi on radikaalne kasvaja ja regionaalsete lümfisõlmede resektsioon.
Ussripiku ≤2cm kartsinoidide korral on appendectomia piisav.>2cm ussripiku kartsinoide kirurilisel resektsioonil on vaja hoolikalt hinnata kasvaja resektsiooni adekvaatsust.Need patsiendid võivad vajada Octreoscan`i ja parempolset hemikolektoomiat.
Valikmeetod peensoole kartsinoidi raviks on peensoole ning sellega liituva soolekinnisti resektsioon Kui tulevikus on vajadus oktreotiidraviks,siis peensoole operatsiooni käigus kaalutletakse ka profülaktilist koletsüstektoomiat. Näidustusel duodenumi kartsinoidi endoskoopiline resektsioon.
Pärasoole kartsinoidide ravi sõltub primaarse kasvaja suurusest.Kui kasvaja on ≤2cm on soovitatav transanaalne või endoskoopiline resektsioon.>2cm kasvajate traditsiooniline ravi on madal eesmine resektsioon või abdominoperineaalne resektsioon .(4,5)

Jälgimine
Kõiki kartsinoidi,v.a. ≤2cm ussripiku ja pärasoole kartsinoidi,patsiente peab uurima
3 kuud peale kasvaja resektsiooni.See sisaldab anamneesi,füüsilisi uuringuid, tuumormarkereid (chromograninA)ning visualiseerivaid uuringuid –KT,PET/KT.
Järgnevad uuringud iga 6 kuu järel esimesel 3 aastal ning seejärel 1 kord aastas.
Kliinilistel näidustustel visualiseerivad uuringid (endoskoopia,radioloogilised uuringud).
Pärasoole kartsinoidide jälgimine(rektoskoopia) tavaliselt 6 ja 12 kuud peale kasvaja resektsiooni ning hiljem kliinilistel näidustustel.(4)

Retsidiveeruva ja mitteresetseeritava kartsinoidi ravi
Hüpergastrineemiaga mao kartsinoidi retsidiivi korral on mõeldav mao antrumi resektsioon .
Sümptomaatilise algkolde resektsioon on näidustatud.
Kui metastaseerunud kasvaja on asümptomaatiline on soovitatav patsiendi jälgimine tuumormarkerite ja visualiseerivate uuringutega iga 3-6 kuu tagant kuni haigus muutub sümptomaatiliseks või progresseerub.
Selle jälgimistaktika juures on erandiks resetseeritavate maksa metastaasidega patsiendid.
Neile on soovitatav maksa kiilresektsioon või osaline hepatektoomia koos algkolde eemaldamise ja profülaktilise koletsüstektoomiaga.
Kartsinoid sündroomiga patsientide raviks võiks kasutada somatostatiini analoogi.Näiteks oktreotiid,algul 150mcg päevas subkutaanselt.Kui patsient talub ravi,siis edaspidi kasutatakse pikatoimelist oktreotiidi 20mg 1 kord kuus intramuskulaarselt,vajadusel võib ravimi doosi ja manustamise sagedust järk-järgult suurendada.Sümptomite läbimurdeks võib olla vajalik jätkata subkutaanse oktreotiidi manustamist.Resetseeritavate maksa metastaasidega patsientidele on näidustatud maksa kiilresesektsioon või osaline hepatektoomia.
Mitteresetseeritavate maksa metastaaside korral on võimalikud ravivalikud:
- maksa arterite embolisatsioon,kemoembolisatsioon (doxorubicin,5- fluorouracil,mitomycinC)
- ά-interferoon (3-5 milj.Ü 3-5x nädalas)
- radioteraapia(radionukliidravi,ablatsioonravi)
Kui ravi maksimaalses annuses somatostatiini analoogidega ei ole efektiivne võib seda kombineerida ά-interferooniga.
Kui teised valikud ei ole võimalikud siis süsteemne kemoteraapia (streptozotocin,5-fluorouracil,doxorubicin,dacarbazin üksinda või kombinatsioonis).
Kopsu metastaaside korral võimalusel nende resektsioon,kui see ei ole võimalik,siis süsteemne kemoteraapia.
Luu metastaaside korral kiiritusravi või kiiritusravi+bifosfonaadid. (4,7)

Paige,alatüüp Eeldatav tüvirakk Histoloogilised tunnused Iseloomulikud kliinilised tunnused
Magu

KAG-A seotud kartsinoid

MEN-1 või ZES seotud kartsinoid

Sporaadiline kartsinoid




Enterokromaffiinraku sarnane rakk

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud,
sageli invasiivne
Loiu kuluga,sageli mitmekoldeline,ei esine kartsinoid sündroomi
Loiu kuluga,võib olla
mitmekoldeline,ei esine kartsinoidsündroomi.
Võib olla agressiivne, sageli metastaseeruda,
atüüpiline kartsinoid
sündroom
Peensool Epiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti,sisaldab serotoniini,substants P Sageli mitmekoldeline,
tavaliselt niudesooles, kartsinoid sündroom
Ussripik Subepiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti, sisaldab serotoniini, substants P Sageli loiu kuluga
Jämesool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab serotoniini,substants P Sageli parempoolne , tihti ilmneb hilises staadiumis
Pärasool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab glicentini,glükagooni Kartsinoid sündroom harva

Inhaleeritav insuliin

Inhaleeritav insuliin.

Kogu insuliinravi ajaloo vältel alates 1922a.-st, kui 13-aastasele Leonard Thompsonile süstiti esimene annus kõhunäärme ekstrakti, on pead murtud insuliini manustamise võimalike teede üle.
On proovitud “insuliini tabletti”, mille puhul on takistuseks osutunud vähene imendumine (0,1-1,0% kaksteistsõrmiksoole piirkonnast) ja lagunemine seedetrakti ensüümide mõjul. Manustamist aerosoolina ninalimaskesta kaudu on kaua peetud perspektiivseks mooduseks, kuid absorptsiooni pind ninaõõnes on liiga väike (keskmiselt 150cm2). Imendumine peaks sealt toimuma väga kiiresti (15-20min. jooksul) intensiivse mukotsiliaarse puhastumise tõttu, mis ravimi ninaneelu lükkab. Aerosoolile selle probleemi lahendamiseks lisatud pindaktiivsed ained aga põhjustavad ninalimaskesta ärritust. Insuliini biosaadavus ninalimaskesta kaudu manustatuna on seni jäänud madalaks ja toime liialt lühiajaliseks. Nahale aplitseerimisel pole saavutatud piisavat ja reprodutseeritavat imendumist isegi naha permeaabelsust suurendavate abiainete kasutamisel (1,2).
Esmakordselt avaldati mõtet inhaleeritavast insuliinist 1925a. (3 aastat peale insuliini kasutuselevõttu). Efektiivseks absorptsiooniks hingamisteede kaudu peavad insuliini partiklid sadestuma ja deponeeruma alveolaarruumis, mis moodustab 95% kopsude resorptiivsest alast ja mille mukotsiliaarne aparaat on minimaalne. Lisaks eelnevale on alveolaarruumis äärmiselt õhuke (0,1 μm) rakuline barjäär, mis soodustab ravimite tungimist organismi transtsütoosi teel. Absorptiivne pind alveoolides on kuni 100m2 ja ensümaatilist lagunemist seal ei toimu. Ravimi jõudmiseks alveolaarruumi peab partikli suurus olema < 5 μm, sest suuremad osakesed sadestuvad neelus. Olulised on ka osakeste liikumise kiirus ja inspiratoorse õhuvoolu omadused (2). 1990a.-te alguses töötati välja toatemperatuuril stabiilne pulbriline insuliin (ravimfirmad Phizer ja Aventis Pharma koostöös Inhale Therapeutic Systems´iga) kui ka vedela insuliini aerosoolina manustamise moodused. Pulbrilise insuliini tootmisel kasutatakse kiirkuivatustehnoloogiat, mille puhul insuliin viiakse amorfsesse olekusse, kus tal on samaaegselt nii vedeliku omadused kui tahke aine viskoossus. Osakeste hea lahustuvus võimaldab koheselt imbuda läbi alveolaarmembraani vereringesse.Taoline pulberaerosool sisaldab toimeainet kuni 95%, mis on võrreldes vedelikaerosoolidega (toimeainesisaldus 1-2%) väga kõrge protsent (3).
Valguliste ainete absorptsiooni ja kliirensit kopsukoest on vähe uuritud. Samas on leitud, et isikutevaheline toime varieeruvus on sama kui nahaalusi süstitud insuliini puhul.
Inhaleeritava insuliini biosaadavus on 10% subkutaanselt manustatud insuliini biosaadavusest ja seetõttu on sama toime saavutamiseks vaja märgatavalt suuremaid insuliiniannuseid. Madala biosaadavuse üheks põhjuseks on kindlasti ravimi “kaod” inhalaatoris ja hingamisteedes. Farmakokineetilised uuringud tervetel vabatahtlikel on näidanud, et 1mg inhaleeritavat (pulbrilist) insuliini vastab toime tugevuselt 3 TÜ-le nahaalusi manustatud lühitoimelisele insuliinile (4).
Farmakokineetilistelt omadustelt sarnaneb inhaleeritav insuliin pigem ülilühitoimelistele analoogidele kui tavalisele lühitoimelisele iniminsuliinile (toime algus on kiire, toime suhteliselt lühiajaline). Seega sobib inhaleeritav insuliin eelkõige asendama (üli)lühitoimelise insuliini söögieelseid süste. Pikendatud toimega fooninsuliini tuleb endiselt süstetena juurde teha (5).
Inhaleeritava insuliiniga on tehtud arvukalt kliinilisi II faasi uuringuid nii 1. kui 2. tüüpi diabeetikutel, mille tulemusi on ka laialt publitseeritud. Ka Eesti 2. tüüpi suhkruhaiged on saanud uuringutes osaleda. Järgnevalt kaks näidet uuringutest:
1.73 1. tüüpi diabeetikut osaleid avatud randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus, milles uuringurühma patsiendid said preprandiaalselt inhaleeritavat insuliini ja hilisõhtul subkutaanselt insuliin Ultralentet. Kontrollrühma patsiendid järgisid oma tavalist raviskeemi insuliini manustamisega kahe või kolme subkutaanse süstena. Mõlema rühma patsiendid mõõtsid veresuhkrut 4 korda päevas ja muutsid insuliini annuseid kord nädalas eesmärgiks preprandiaalsed veresuhkrud 5,6-8,9 mmol/l. Esmaseks lõppeesmärgiks oli ghükosüleeritud hemoglobiini muutus 12 nädala jooksul. Teisesteks lõppeesmärkideks olid paastu- ja postprandiaalsed veresuhkru väärtused, hüpoglükeemiate sagedus ja raskus, kopsufunktsioon ja patsientide rahulolu.Glükoliseeritud hemoglobiin langes mõlemas rühmas 12 nädala jooksul 0,2% (95% CI -0,2 – 0,5). Ka paastu- ja postprandiaalsed veresuhkrud ning hüpoglükeemiate sagedus ja raskus olid sarnased. Kopsufunktsiooni muutusi (spiromeetria, kopsumaht, diffusioonikapasiteet ja saturatsiooninäitajad) ei täheldatud (6).
2.26 2. tüüpi diabeetikut (16 meest ja 10 naist, keskmine vanus 51,1 aastat, keskmine diabeedi kestus 11,2 aastat), kes polnud varem saanud insuliinravi, osalesid avatud randomiseeritud uuringus uuringurühmas, kus inhaleerisid kolm korda päevas preprandiaalselt pulbrilist insuliini (vastavalt vajadusele üks või kaks inhalatsiooni korraga 1mg või 3mg sisaldavatest blisterpakenditest) ja said lisaks hilisõhtul nahaalusi süstituna insuliin Ultralentet. Kontrollrühmas oli 27 patsienti, kes süstisid insuliini subkutaanselt. Glükolüseeritud hemoglobiin langes 12 nädalat kestnud uuringu jooksul 0,71% (0,72%), sama suur oli langus ka kontrollgrupis. Insuliini inhaleerinud patsiendid said 14,65,1mg pulbrilist insuliini päevas, lisaks 35,718,4 TÜ Ultralentet hilisõhtul. Hüpoglükeemiaepisoode esines 26-st patsiendist 18-l (69%) keskmiselt sagedusega 0,83 episoodi kuus. Raskeid hüposid ei esinenud. Insuliini inhaleerivad patsiendid kaalus juurde ei võtnud ( muutus 12 nädala jooksul -0,32,9kg), samal ajal kui insuliini süstivate patsientide kaaluiive oli 1,32,1kg. Kopsufunktsiooni uuriti nii uuringu alguses kui lõpus ja erinevusi ei täheldatud kummaski rühmas (4).
Kokkuvõttes on leitud, et inhaleeritava insuliiniga on ravitulemused võrreldavad (üli)lühitoimelise insuliiniga saavutatavatega (aluseks võttes glükoliseeritud hemoglobiini väärtused). Samas jääb kaaluiive inhaleeritava insuliini kasutamisel väiksemaks kui see on süstimisel. Inhaleeritava insuliini kasutajatel esineb mõnevõrra vähem hüpoglükeemiaid (eelkõige raskekujulisi) kui insuliini süstijatel. Käigus on laialdased III faasi uuringud, mille tulemusi pole veel avaldatud.
Inhaleeritava insuliiniga seostub siiski rida seni lõplikult vastamata küsimusi.
Senised publitseeritud uuringud on olnud lühiajalised, insuliinravi aga eluaegne. Uuringus, kus insuliini inhaleerivaid nii 1. kui 2. tüüpi diabeetikuid on jälgitud 2 aastat, väidetakse, et kopsufunktsiooni parameetrid pole selle ajaga muutunud, diabeedi kompensatsioon on jäänud heaks ja inhaleeritavad insuliini annused pole aja jooksul suurenenud (7). Kõige kauem on patsiendid kasutanud inhaleeritavat insuliini järjest 4-5 aastat.
Seni on inhaleeritava insuliini toimet uuritud siiski üksnes tervete kopsudega isikutel. Ülemiste hingamisteede infektsioonid inhaleeritava insuliini manustamist ei sega. Haigestumisel kopsupõletikku tüleb siiski üle minna subkutaansele süstimisele. Astma, kroonilise obstroktiivse kopsuhaiguse või tsüstilise fibroosi põdejatele insuliini kopsukaudne manustamine tõenäoliselt samuti ei sobi. Insuliini inhaleerimine ei sobi ka suitsetajatele, kellel insuliini absorptsioon alveoolidest on eriti kiire ja isikutevaheline variaabelsus liialt suur.
Seniste uuringute alusel insuliini inhaleerimine glükeemilist kontrolli ei paranda, samas suurenevad ravikulud suuremate insuliinikoguste ja spetsiaalsete inhalaatorite kasutamise tõttu kümneid kordi. Vaesemate riikide tervishoiule käivad nii suured kulutused suhkurtõve ravile tõenäoliselt üle jõu.
Inhaleeritava insuliini suureks eeliseks on mugavus patsiendile ja sellest loodetav suurem ravikuulekus. Kliinilistest uuringutest osavõtnud patsiendid on insuliini manustamise alternatiivse võimalusega väga rahule jäänud ja soovinud enamuses ka peale uuringu lõppemist sama ravi jätkata (8).
DR Pille Rudenko

PHOSPHATE-REGULATING ENDOPEPTIDASE HOMOLOG, X-LINKED; PHEX

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300550
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=146350

Radiojood ravi

kilpnääre maht (ml)x 100/Neeldumine(%) x 10= milliküri, kui on multinodularne struuma siis kilpnääre maht (ml)x 200/Neeldumine(%) x 10= milliküri

Deksametasoonitestid

Deksametasoonitest (väike)
Eesmärk: Hüperkortisoleemia diferentseerimiseks normokortisoleemiast
1. Lihtsustatud variant
1. esimene päev: kell 23.00 manustatakse suukaudselt 1 mg deksametasooni
2. teine päev: kell 08.00-09.00 võtta vereanalüüs kortisooli määramiseks
Lihtsustatud variandi korral peab seerumi kortisool langema tasemele < 138 nmol/L
2. Klassikaline variant
1. esimene päev: kell 09.00 võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
2. patsient võtab 0,5 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
3. teine päev: patsient võtab 0,5 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
4. kolmas päev: kell 09.00 (6 tundi peale viimase deksametasooni tableti manustamist) võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
Klassikalise testi puhul peab seerumi kortisool langema tasemele < 50 nmol/L
Supressiooni puudumine viitab Cushingi sündroomile.
Deksametasoonitest (suur)
Eesmärk.: Cushingi sündroomi diferentsiaaldiagnostika
1. esimene päev: kell 09.00 võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
2. patsient võtab 2 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
3. teine päev: patsient võtab 2 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
4. kolmas päev: kell 09.00 (6 tundi peale viimase deksametasooni tableti manustamist) võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
Cushingi tõve korral peaks seerumi kortisooli tase langema 50%-le või alla selle esialgsest väärtusest, ektoopilise AKTH sekretsiooni, makronodulaarse hyperplaasia või adrenaalse tuumori korral mitte.

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones-glitasoonid

Toimemehhanism:

Glitasoonide hüpoglükeemiline effekt põhineb nende võimalusel suurendada endogeense insulini füsioloogilist toimet ja sellega suurendada glükoosi omandamist rakkude poolt. Nad seovad ja aktiveerivad tuuma peroksisomaal retseptorid ( nuclear peroxisomal proliferator-activated receptors-gamma (PPAR- )).
Need retseptorid kuuluvad peroxisome-proliferator–activated (PPARs) retseptorite rühma, mis aktiveeruvad ligandide kaudu. PPARsid reguleerivad gene trankriptsiooni kahe mehanismiga. Transaktivatsioon, mille tulemusena on erinevate regulaator-proteinide tõus. Näiteks rakusisene glukoosi ja rasvade ainevahetus reguleerivate proteiinide tõus. Teine mehhanism transsupression, tulemusena on geeni ekspressiooni supression. Sellega seletatakse PPARside põletiku taanduv effekt.
PPAR on leitud rasva- , maksa-, südame-, skeletlihase rakku tuumades, samuti endoteeliumis. Agonistid on-fibraatid (fenofibrate, bezafibrate). Nende stimulatsioon suurendab vaba rasvhappe oksüdatsiooni, muudab lipopriteiinide profiili ja vähendab põletikulist reaktsiooni. Hiirtel ja inimestel leitud antianterosklerootilist toimed.
PPAR ekspresseritud paljudes kudedes, nahal, närvirakkudel ja rasvarakkudel. Leitud, et nende stimulatsiion pikendab haavade paranemist ja neuronite müelisatsiooni hiirtel.
PPAR retseptorid millega seostuvad glitazoonid hulgaliselt leitud rasv rakkudes, samuti pankrease b-rakkudes, endoteeliumis ja makrofaagides. Vähesel määral on ka ekpresseritud maksas, südames, muskulaarsetel lihastel. Füsioloogiline PPARγ retseptorite stimuleerimine on vajalik pre-adipotsüütide differentseerimiseks adipotsüütideks ja proliferatsiooniks, samuti rasvhapete omandamiseks ja ladestumiseks.


PPARγ-reseptorite agonistide mollekulaarsed effektid:


Eestis registreeritud rosiglitasoone ja pioglitasoone.

Toimemehanism ja kliinilised efektid:

Hüpoglükeemiline efekt:
Tõestatud on, et mõlemad pioglitazoone ja rosioglitazone parandavad glükeemilist kontrolli, vähendades HbA1c 1-1,5 %. Nad parandavad kontrolli paremini kui -glucosidase ingibiitorid, aga vähem, kui glibenklamid, metformiinid maksimalses annuses.


On kaks hüpoteesi, kuidas glitasoonid vähendavad insuliini resestentsust, otseselt suurendades vaba rasvhapete omandamist adipotsüütides (the „faty acid steal”) ja kaudselt muutes adipokinide vabanemist. Sellega nad suurendavad rasvrakkude massi (nahaalust rasvkudet), päästes teised koed- maksa, pankrease rakud vabade rasvhapete kahjustava toime eest. Ebaselge on, kuidas erinevad adipokiinid( adiponektin, TNFα, ja teised) tõstavad insuliini tundlikust, selge on , et nende kontsentratsioon rasvkudedes suureneb.

Põletiku vähendav efekt:
Hiirtel on leitud, et maksa ja rasvarakkudes glitazoonid katalüseerivad hüdroksisteroid degidrogenaasi toimel, mille tulemusena on kortisooni konverteerimine kortisoolideks. Suurenenud kortisooli kontsentratsioon oli ainult portaalveenis, mitte perifeerses soonkonnas.

Liipidide profiilid:
Pioglitasoon ja rosiglitasoon omavad erinevaid lipiidide profiile.

Pioglitasoone Rosiglitasoone
Triglitseriidid ↓↓ ↓
HDL ↑ ↑
LDL ↑ ↑↑

Tundub, et pioglitasoon on partsiaalne PPARα agonist ja rosioglitasoon on puhas PPARγ agonist.

Kardiovaskulaarsed riskid:
Meta-analüüs (Diabetes Care august 2007) tõestab, et glitasoonid (pio-ja rosioglitasoon ) soodustavad südame puudulikuse süvenemist patsientidel kellel on prekliiniline südamepuudulikus samuti kellel on juba südamepuudulikus tõestatud (NYHA 2→NYHA 3). Nad suuredavad plasmamahtu Na retensiooniga, mõjudes neeru kogumistoruke epiteeli PPAR- retseptori kaudu. Seda võib arvata kuna amilorid omab terapeutilit effekti. Nad ei mõju otseselt kardiomüotsüütidele ja ei langeta väljutusfraktsiooni.
Glitasoonid suurendavad kehakaalu, 2-3kg iga HbA protsendi langetamise kohta. Nad korraldavad ümber adipotsüütide arvu, vähendades vistseraal rasvu ja suurendades nahaalust rasvkudet.
Samuti nad suurendavad hemiglobiini tase ja hematokriiti, võib arvata, et sellega soodustavad trombogeneesi.

Rekomendatsioonid 2 tüüpi diabeeti raviks glitasoonidega:
Monoteraapia:
- Monoteraapiana kasutada patsientidel, kes ei talu metformiini.
- Monoteraapiana kasutada neerupuudulikusega patsientidel.
Kombinatsioonid:
- sobivad teise rea preparaatiga, koos metformiiniga, patsientidele kellel on väljendunud metaboolne sündroom, healoomuline mittealkohoolne maksa rasvumine.
- Kombineerides metformiiniga, sulfonüülureaga, patsientidel kes erinevatel põhjustel ei kasuta insuliini.



Kliinilised effektid mõjutades metaboolsele sündroomile:
Komponent Efekt
Tsentraalne rasvimine ↓ Viistseraalne rasv
↑ Subcutaneous fat
↓ Maksa rasv
↑ Lihase rasv
Small initial increases in weight gain which stabilise after six months
Hüpertensioon ↓ Süstoolne vererõhk (vähe)
↓ Diastoolne vererõhk (vähe)
Düslipideemia
↓ Triglitseriidid (pio>rosiglitasoon)
↑ HDL (sama)
↓ LDL pio>rosiglitasoon

Pro-coagulation[20-23] ↓ Trombostiitide agrigatsioon
↑ Aeg tromboosi formeerumine soonesiseselt
↓ PAI-1 ekspression
↓ PAI-1 toime
Endoteli disfunktsioon, põletik, ateroskleroos] ↓ C-reactive protein
↓ TNFα
↑ Adiponectin
↓ Intima-media thickness
Key: HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; PAI = plasminogen activator inhibitor; TNF = tumour necrosis factor
Table. Proven and Potential Benefits and Risks of the Thiazolidinediones

Benefits
Improved glycemic control
Lower insulin resistance/insulin levels
Increased HDL levels
Lower triglyceride levels
Fat redistribution/decreased visceral fat
Lower blood pressure
Decreased microalbuminuria
Improved pancreatic -cell function

Improved endothelial function
Lower PAI-1 levels
Lower fibrinogen levels
Induction of ovulation in PCOS
Less bone turnover
Treatment for neoplasms
Risks
Hepatotoxicity/potential for liver failure
Increased LDL levels
Weight gain/increased total body fat
Edema/fluid retention
Pulmonary edema
Increased Lp(a) lipoprotein levels
Bone marrow toxicity*
Cardiac toxicity*
Induction of neoplasms*

*Thus far, only in vitro and/or in vivo animal studies have reported these risks.
HDL = High-density lipoprotein, LDL = low-density lipoprotein, PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1, PCOS = polycystic ovary syndrome.