Deksametasoonitestid

Deksametasoonitest (väike)
Eesmärk: Hüperkortisoleemia diferentseerimiseks normokortisoleemiast
1. Lihtsustatud variant
1. esimene päev: kell 23.00 manustatakse suukaudselt 1 mg deksametasooni
2. teine päev: kell 08.00-09.00 võtta vereanalüüs kortisooli määramiseks
Lihtsustatud variandi korral peab seerumi kortisool langema tasemele < 138 nmol/L
2. Klassikaline variant
1. esimene päev: kell 09.00 võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
2. patsient võtab 0,5 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
3. teine päev: patsient võtab 0,5 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
4. kolmas päev: kell 09.00 (6 tundi peale viimase deksametasooni tableti manustamist) võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
Klassikalise testi puhul peab seerumi kortisool langema tasemele < 50 nmol/L
Supressiooni puudumine viitab Cushingi sündroomile.
Deksametasoonitest (suur)
Eesmärk.: Cushingi sündroomi diferentsiaaldiagnostika
1. esimene päev: kell 09.00 võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
2. patsient võtab 2 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
3. teine päev: patsient võtab 2 mg deksametasooni iga 6 tunni tagant (kell 09.00, 15.00, 21.00, 03.00)
4. kolmas päev: kell 09.00 (6 tundi peale viimase deksametasooni tableti manustamist) võtta vereanalüüs seerumi kortisooli määramiseks
Cushingi tõve korral peaks seerumi kortisooli tase langema 50%-le või alla selle esialgsest väärtusest, ektoopilise AKTH sekretsiooni, makronodulaarse hyperplaasia või adrenaalse tuumori korral mitte.

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones-glitasoonid

Toimemehhanism:

Glitasoonide hüpoglükeemiline effekt põhineb nende võimalusel suurendada endogeense insulini füsioloogilist toimet ja sellega suurendada glükoosi omandamist rakkude poolt. Nad seovad ja aktiveerivad tuuma peroksisomaal retseptorid ( nuclear peroxisomal proliferator-activated receptors-gamma (PPAR- )).
Need retseptorid kuuluvad peroxisome-proliferator–activated (PPARs) retseptorite rühma, mis aktiveeruvad ligandide kaudu. PPARsid reguleerivad gene trankriptsiooni kahe mehanismiga. Transaktivatsioon, mille tulemusena on erinevate regulaator-proteinide tõus. Näiteks rakusisene glukoosi ja rasvade ainevahetus reguleerivate proteiinide tõus. Teine mehhanism transsupression, tulemusena on geeni ekspressiooni supression. Sellega seletatakse PPARside põletiku taanduv effekt.
PPAR on leitud rasva- , maksa-, südame-, skeletlihase rakku tuumades, samuti endoteeliumis. Agonistid on-fibraatid (fenofibrate, bezafibrate). Nende stimulatsioon suurendab vaba rasvhappe oksüdatsiooni, muudab lipopriteiinide profiili ja vähendab põletikulist reaktsiooni. Hiirtel ja inimestel leitud antianterosklerootilist toimed.
PPAR ekspresseritud paljudes kudedes, nahal, närvirakkudel ja rasvarakkudel. Leitud, et nende stimulatsiion pikendab haavade paranemist ja neuronite müelisatsiooni hiirtel.
PPAR retseptorid millega seostuvad glitazoonid hulgaliselt leitud rasv rakkudes, samuti pankrease b-rakkudes, endoteeliumis ja makrofaagides. Vähesel määral on ka ekpresseritud maksas, südames, muskulaarsetel lihastel. Füsioloogiline PPARγ retseptorite stimuleerimine on vajalik pre-adipotsüütide differentseerimiseks adipotsüütideks ja proliferatsiooniks, samuti rasvhapete omandamiseks ja ladestumiseks.


PPARγ-reseptorite agonistide mollekulaarsed effektid:


Eestis registreeritud rosiglitasoone ja pioglitasoone.

Toimemehanism ja kliinilised efektid:

Hüpoglükeemiline efekt:
Tõestatud on, et mõlemad pioglitazoone ja rosioglitazone parandavad glükeemilist kontrolli, vähendades HbA1c 1-1,5 %. Nad parandavad kontrolli paremini kui -glucosidase ingibiitorid, aga vähem, kui glibenklamid, metformiinid maksimalses annuses.


On kaks hüpoteesi, kuidas glitasoonid vähendavad insuliini resestentsust, otseselt suurendades vaba rasvhapete omandamist adipotsüütides (the „faty acid steal”) ja kaudselt muutes adipokinide vabanemist. Sellega nad suurendavad rasvrakkude massi (nahaalust rasvkudet), päästes teised koed- maksa, pankrease rakud vabade rasvhapete kahjustava toime eest. Ebaselge on, kuidas erinevad adipokiinid( adiponektin, TNFα, ja teised) tõstavad insuliini tundlikust, selge on , et nende kontsentratsioon rasvkudedes suureneb.

Põletiku vähendav efekt:
Hiirtel on leitud, et maksa ja rasvarakkudes glitazoonid katalüseerivad hüdroksisteroid degidrogenaasi toimel, mille tulemusena on kortisooni konverteerimine kortisoolideks. Suurenenud kortisooli kontsentratsioon oli ainult portaalveenis, mitte perifeerses soonkonnas.

Liipidide profiilid:
Pioglitasoon ja rosiglitasoon omavad erinevaid lipiidide profiile.

Pioglitasoone Rosiglitasoone
Triglitseriidid ↓↓ ↓
HDL ↑ ↑
LDL ↑ ↑↑

Tundub, et pioglitasoon on partsiaalne PPARα agonist ja rosioglitasoon on puhas PPARγ agonist.

Kardiovaskulaarsed riskid:
Meta-analüüs (Diabetes Care august 2007) tõestab, et glitasoonid (pio-ja rosioglitasoon ) soodustavad südame puudulikuse süvenemist patsientidel kellel on prekliiniline südamepuudulikus samuti kellel on juba südamepuudulikus tõestatud (NYHA 2→NYHA 3). Nad suuredavad plasmamahtu Na retensiooniga, mõjudes neeru kogumistoruke epiteeli PPAR- retseptori kaudu. Seda võib arvata kuna amilorid omab terapeutilit effekti. Nad ei mõju otseselt kardiomüotsüütidele ja ei langeta väljutusfraktsiooni.
Glitasoonid suurendavad kehakaalu, 2-3kg iga HbA protsendi langetamise kohta. Nad korraldavad ümber adipotsüütide arvu, vähendades vistseraal rasvu ja suurendades nahaalust rasvkudet.
Samuti nad suurendavad hemiglobiini tase ja hematokriiti, võib arvata, et sellega soodustavad trombogeneesi.

Rekomendatsioonid 2 tüüpi diabeeti raviks glitasoonidega:
Monoteraapia:
- Monoteraapiana kasutada patsientidel, kes ei talu metformiini.
- Monoteraapiana kasutada neerupuudulikusega patsientidel.
Kombinatsioonid:
- sobivad teise rea preparaatiga, koos metformiiniga, patsientidele kellel on väljendunud metaboolne sündroom, healoomuline mittealkohoolne maksa rasvumine.
- Kombineerides metformiiniga, sulfonüülureaga, patsientidel kes erinevatel põhjustel ei kasuta insuliini.



Kliinilised effektid mõjutades metaboolsele sündroomile:
Komponent Efekt
Tsentraalne rasvimine ↓ Viistseraalne rasv
↑ Subcutaneous fat
↓ Maksa rasv
↑ Lihase rasv
Small initial increases in weight gain which stabilise after six months
Hüpertensioon ↓ Süstoolne vererõhk (vähe)
↓ Diastoolne vererõhk (vähe)
Düslipideemia
↓ Triglitseriidid (pio>rosiglitasoon)
↑ HDL (sama)
↓ LDL pio>rosiglitasoon

Pro-coagulation[20-23] ↓ Trombostiitide agrigatsioon
↑ Aeg tromboosi formeerumine soonesiseselt
↓ PAI-1 ekspression
↓ PAI-1 toime
Endoteli disfunktsioon, põletik, ateroskleroos] ↓ C-reactive protein
↓ TNFα
↑ Adiponectin
↓ Intima-media thickness
Key: HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; PAI = plasminogen activator inhibitor; TNF = tumour necrosis factor
Table. Proven and Potential Benefits and Risks of the Thiazolidinediones

Benefits
Improved glycemic control
Lower insulin resistance/insulin levels
Increased HDL levels
Lower triglyceride levels
Fat redistribution/decreased visceral fat
Lower blood pressure
Decreased microalbuminuria
Improved pancreatic -cell function

Improved endothelial function
Lower PAI-1 levels
Lower fibrinogen levels
Induction of ovulation in PCOS
Less bone turnover
Treatment for neoplasms
Risks
Hepatotoxicity/potential for liver failure
Increased LDL levels
Weight gain/increased total body fat
Edema/fluid retention
Pulmonary edema
Increased Lp(a) lipoprotein levels
Bone marrow toxicity*
Cardiac toxicity*
Induction of neoplasms*

*Thus far, only in vitro and/or in vivo animal studies have reported these risks.
HDL = High-density lipoprotein, LDL = low-density lipoprotein, PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1, PCOS = polycystic ovary syndrome.