Inhaleeritav insuliin

Inhaleeritav insuliin.

Kogu insuliinravi ajaloo vältel alates 1922a.-st, kui 13-aastasele Leonard Thompsonile süstiti esimene annus kõhunäärme ekstrakti, on pead murtud insuliini manustamise võimalike teede üle.
On proovitud “insuliini tabletti”, mille puhul on takistuseks osutunud vähene imendumine (0,1-1,0% kaksteistsõrmiksoole piirkonnast) ja lagunemine seedetrakti ensüümide mõjul. Manustamist aerosoolina ninalimaskesta kaudu on kaua peetud perspektiivseks mooduseks, kuid absorptsiooni pind ninaõõnes on liiga väike (keskmiselt 150cm2). Imendumine peaks sealt toimuma väga kiiresti (15-20min. jooksul) intensiivse mukotsiliaarse puhastumise tõttu, mis ravimi ninaneelu lükkab. Aerosoolile selle probleemi lahendamiseks lisatud pindaktiivsed ained aga põhjustavad ninalimaskesta ärritust. Insuliini biosaadavus ninalimaskesta kaudu manustatuna on seni jäänud madalaks ja toime liialt lühiajaliseks. Nahale aplitseerimisel pole saavutatud piisavat ja reprodutseeritavat imendumist isegi naha permeaabelsust suurendavate abiainete kasutamisel (1,2).
Esmakordselt avaldati mõtet inhaleeritavast insuliinist 1925a. (3 aastat peale insuliini kasutuselevõttu). Efektiivseks absorptsiooniks hingamisteede kaudu peavad insuliini partiklid sadestuma ja deponeeruma alveolaarruumis, mis moodustab 95% kopsude resorptiivsest alast ja mille mukotsiliaarne aparaat on minimaalne. Lisaks eelnevale on alveolaarruumis äärmiselt õhuke (0,1 μm) rakuline barjäär, mis soodustab ravimite tungimist organismi transtsütoosi teel. Absorptiivne pind alveoolides on kuni 100m2 ja ensümaatilist lagunemist seal ei toimu. Ravimi jõudmiseks alveolaarruumi peab partikli suurus olema < 5 μm, sest suuremad osakesed sadestuvad neelus. Olulised on ka osakeste liikumise kiirus ja inspiratoorse õhuvoolu omadused (2). 1990a.-te alguses töötati välja toatemperatuuril stabiilne pulbriline insuliin (ravimfirmad Phizer ja Aventis Pharma koostöös Inhale Therapeutic Systems´iga) kui ka vedela insuliini aerosoolina manustamise moodused. Pulbrilise insuliini tootmisel kasutatakse kiirkuivatustehnoloogiat, mille puhul insuliin viiakse amorfsesse olekusse, kus tal on samaaegselt nii vedeliku omadused kui tahke aine viskoossus. Osakeste hea lahustuvus võimaldab koheselt imbuda läbi alveolaarmembraani vereringesse.Taoline pulberaerosool sisaldab toimeainet kuni 95%, mis on võrreldes vedelikaerosoolidega (toimeainesisaldus 1-2%) väga kõrge protsent (3).
Valguliste ainete absorptsiooni ja kliirensit kopsukoest on vähe uuritud. Samas on leitud, et isikutevaheline toime varieeruvus on sama kui nahaalusi süstitud insuliini puhul.
Inhaleeritava insuliini biosaadavus on 10% subkutaanselt manustatud insuliini biosaadavusest ja seetõttu on sama toime saavutamiseks vaja märgatavalt suuremaid insuliiniannuseid. Madala biosaadavuse üheks põhjuseks on kindlasti ravimi “kaod” inhalaatoris ja hingamisteedes. Farmakokineetilised uuringud tervetel vabatahtlikel on näidanud, et 1mg inhaleeritavat (pulbrilist) insuliini vastab toime tugevuselt 3 TÜ-le nahaalusi manustatud lühitoimelisele insuliinile (4).
Farmakokineetilistelt omadustelt sarnaneb inhaleeritav insuliin pigem ülilühitoimelistele analoogidele kui tavalisele lühitoimelisele iniminsuliinile (toime algus on kiire, toime suhteliselt lühiajaline). Seega sobib inhaleeritav insuliin eelkõige asendama (üli)lühitoimelise insuliini söögieelseid süste. Pikendatud toimega fooninsuliini tuleb endiselt süstetena juurde teha (5).
Inhaleeritava insuliiniga on tehtud arvukalt kliinilisi II faasi uuringuid nii 1. kui 2. tüüpi diabeetikutel, mille tulemusi on ka laialt publitseeritud. Ka Eesti 2. tüüpi suhkruhaiged on saanud uuringutes osaleda. Järgnevalt kaks näidet uuringutest:
1.73 1. tüüpi diabeetikut osaleid avatud randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus, milles uuringurühma patsiendid said preprandiaalselt inhaleeritavat insuliini ja hilisõhtul subkutaanselt insuliin Ultralentet. Kontrollrühma patsiendid järgisid oma tavalist raviskeemi insuliini manustamisega kahe või kolme subkutaanse süstena. Mõlema rühma patsiendid mõõtsid veresuhkrut 4 korda päevas ja muutsid insuliini annuseid kord nädalas eesmärgiks preprandiaalsed veresuhkrud 5,6-8,9 mmol/l. Esmaseks lõppeesmärgiks oli ghükosüleeritud hemoglobiini muutus 12 nädala jooksul. Teisesteks lõppeesmärkideks olid paastu- ja postprandiaalsed veresuhkru väärtused, hüpoglükeemiate sagedus ja raskus, kopsufunktsioon ja patsientide rahulolu.Glükoliseeritud hemoglobiin langes mõlemas rühmas 12 nädala jooksul 0,2% (95% CI -0,2 – 0,5). Ka paastu- ja postprandiaalsed veresuhkrud ning hüpoglükeemiate sagedus ja raskus olid sarnased. Kopsufunktsiooni muutusi (spiromeetria, kopsumaht, diffusioonikapasiteet ja saturatsiooninäitajad) ei täheldatud (6).
2.26 2. tüüpi diabeetikut (16 meest ja 10 naist, keskmine vanus 51,1 aastat, keskmine diabeedi kestus 11,2 aastat), kes polnud varem saanud insuliinravi, osalesid avatud randomiseeritud uuringus uuringurühmas, kus inhaleerisid kolm korda päevas preprandiaalselt pulbrilist insuliini (vastavalt vajadusele üks või kaks inhalatsiooni korraga 1mg või 3mg sisaldavatest blisterpakenditest) ja said lisaks hilisõhtul nahaalusi süstituna insuliin Ultralentet. Kontrollrühmas oli 27 patsienti, kes süstisid insuliini subkutaanselt. Glükolüseeritud hemoglobiin langes 12 nädalat kestnud uuringu jooksul 0,71% (0,72%), sama suur oli langus ka kontrollgrupis. Insuliini inhaleerinud patsiendid said 14,65,1mg pulbrilist insuliini päevas, lisaks 35,718,4 TÜ Ultralentet hilisõhtul. Hüpoglükeemiaepisoode esines 26-st patsiendist 18-l (69%) keskmiselt sagedusega 0,83 episoodi kuus. Raskeid hüposid ei esinenud. Insuliini inhaleerivad patsiendid kaalus juurde ei võtnud ( muutus 12 nädala jooksul -0,32,9kg), samal ajal kui insuliini süstivate patsientide kaaluiive oli 1,32,1kg. Kopsufunktsiooni uuriti nii uuringu alguses kui lõpus ja erinevusi ei täheldatud kummaski rühmas (4).
Kokkuvõttes on leitud, et inhaleeritava insuliiniga on ravitulemused võrreldavad (üli)lühitoimelise insuliiniga saavutatavatega (aluseks võttes glükoliseeritud hemoglobiini väärtused). Samas jääb kaaluiive inhaleeritava insuliini kasutamisel väiksemaks kui see on süstimisel. Inhaleeritava insuliini kasutajatel esineb mõnevõrra vähem hüpoglükeemiaid (eelkõige raskekujulisi) kui insuliini süstijatel. Käigus on laialdased III faasi uuringud, mille tulemusi pole veel avaldatud.
Inhaleeritava insuliiniga seostub siiski rida seni lõplikult vastamata küsimusi.
Senised publitseeritud uuringud on olnud lühiajalised, insuliinravi aga eluaegne. Uuringus, kus insuliini inhaleerivaid nii 1. kui 2. tüüpi diabeetikuid on jälgitud 2 aastat, väidetakse, et kopsufunktsiooni parameetrid pole selle ajaga muutunud, diabeedi kompensatsioon on jäänud heaks ja inhaleeritavad insuliini annused pole aja jooksul suurenenud (7). Kõige kauem on patsiendid kasutanud inhaleeritavat insuliini järjest 4-5 aastat.
Seni on inhaleeritava insuliini toimet uuritud siiski üksnes tervete kopsudega isikutel. Ülemiste hingamisteede infektsioonid inhaleeritava insuliini manustamist ei sega. Haigestumisel kopsupõletikku tüleb siiski üle minna subkutaansele süstimisele. Astma, kroonilise obstroktiivse kopsuhaiguse või tsüstilise fibroosi põdejatele insuliini kopsukaudne manustamine tõenäoliselt samuti ei sobi. Insuliini inhaleerimine ei sobi ka suitsetajatele, kellel insuliini absorptsioon alveoolidest on eriti kiire ja isikutevaheline variaabelsus liialt suur.
Seniste uuringute alusel insuliini inhaleerimine glükeemilist kontrolli ei paranda, samas suurenevad ravikulud suuremate insuliinikoguste ja spetsiaalsete inhalaatorite kasutamise tõttu kümneid kordi. Vaesemate riikide tervishoiule käivad nii suured kulutused suhkurtõve ravile tõenäoliselt üle jõu.
Inhaleeritava insuliini suureks eeliseks on mugavus patsiendile ja sellest loodetav suurem ravikuulekus. Kliinilistest uuringutest osavõtnud patsiendid on insuliini manustamise alternatiivse võimalusega väga rahule jäänud ja soovinud enamuses ka peale uuringu lõppemist sama ravi jätkata (8).
DR Pille Rudenko