Kartsinoid,kartsinoid sündroom

Sissejuhatus

Definitsioon-
Kartsinoidid on neuroendokriinsed kasvajad,mida iseloomustab histoloogiliselt(immunohistokeemiliselt) positiivne reaktsioon hõbedale ja neuroendokriinkoe markeritele- NSE(neuron spetsiifiline enolaas),chromogranin A, synaptophysin.
Traditsiooniliselt klassifitseeritakse kartsinoidid vastavalt päritolule embrüonaalse soole erinevatest osadest :
- foregut (hingamisteed,harknääre,kõhunääre,magu,kaksteistsõrmiksoole proksimaalne osa)
- midgut (jejunum,ileum,ussripik,Meckeli divertikkel,ülenev käärsool)
- hindgut (ristikäärsool,alanev käärsool,pärasool)
2/3 kartsinoididest pärinevad midgut piirkonnast eelkõigu ussripikust. (4,5)
Kartsinoidid on healoomulised või madala astme pahaloomulisusega kasvajad.Nad kasvavad aeglaselt ning tihti avalduvad kliiniliselt aastate pärast peale metastaseerumist. Kartsinoidid võivad produtseerida mitmesuguseid hormoone nagu AKTH,gastriin, hCG, somatostatiin, PP,serotoniin,histamiin ning tahhükiniinid.
Serotoniini, histamiini ja tahhükiniinide vabanemine vereringesse põhjustab kartsinoid- sündroomi – episoodiline naha punetus,koolika laadsed kõhuvalud ja kõhulahtisus. Kartsinoid sündroom esineb <10% kartsinoidi patsientidest.Seedetrakti kartsinoididega kaasnev kartsinoidsündroom on alati seotud metastaseerunud (kaugmetastaasid) haigusega,eelkõige maksa metastaasidega.Sagedamini on kartsinoidsündroom seotud midgut piirkonna kasvajatega kuna need üldiselt metastaseeruvad tihti.(4,6)
Kartsinoidkriis- seisund,millega kaasneb pikalt kestev punetus,hüper-,hüpotensioon, tugev bronhospasm ja südame rütmihäired.Selle eluohtliku seisundi vältimiseks peaksid
kõik funktsioneeriva kartsinoidiga patsiendid saama pre- ja postoperatiivselt oktreotiidravi (50 μg/t 12 tundi enne ja 48 tundi peale operatsiooni).(3)
Kuna kartsinoidide sümptomid võivad avalduda episoodiliselt,võivad nad eksisteerida dignoosimata aastaid,keskmiselt 9 aastat (kasvajale omaste sümptomite tekkest diagnoosini).Sagedamini esinevad kartsinoidid 50-60 eluaastal.(2)

Seedetrakti kartsinoidide klassifikatsioon (5)

Paige,alatüüp Eeldatav tüvirakk Histoloogilised tunnused Iseloomulikud kliinilised tunnused
Magu

KAG-A seotud kartsinoid

MEN-1 või ZES seotud kartsinoid

Sporaadiline kartsinoid




Enterokromaffiinraku sarnane rakk

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud,
sageli invasiivne
Loiu kuluga,sageli mitmekoldeline,ei esine kartsinoid sündroomi
Loiu kuluga,võib olla
mitmekoldeline,ei esine kartsinoidsündroomi.
Võib olla agressiivne, sageli metastaseeruda,
atüüpiline kartsinoid
sündroom
Peensool Epiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti,sisaldab serotoniini,substants P Sageli mitmekoldeline,
tavaliselt niudesooles, kartsinoid sündroom
Ussripik Subepiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti, sisaldab serotoniini, substants P Sageli loiu kuluga
Jämesool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab serotoniini,substants P Sageli parempoolne , tihti ilmneb hilises staadiumis
Pärasool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab glicentini,glükagooni Kartsinoid sündroom harva

KAG-A-krooniline atroofiline gastriit tüüp A;MEN-1-multiibelne endokriinne neoplaasia tüüp 1;
ZES-Zollinger-Ellison sündroom

Mao kartsinoid
Moodustavad <1% mao kasvajatest.Histoloogiliste ja kliiniliste tunnuste põhjal eristatakse 3 erinevat gruppi mao kartsinoide:
1.seotud KAG-A –ga
2.seotud ZES-ga
3.sporaadilised
Mao kartsinoididest ligi 75% on seotud KAG-A-ga,sagedamini esineb neid naistel.
Kasvajatest >50% on mitmekoldelised,tavaliselt kaasneb hüpergastrineemia ja hüpokloorhüüdria. Patsientidest >50% esineb pernitsioosne aneemia,kaasneda võib ka krooniline türeoidiit.Tavaliselt leitakse need kasvajad diagnostilisel gastroskoopial,mil kasvaja on tihti <1cm,paiknedes maopõhimiku või keha osas.
5-10% mao kartsinoididest on seotud ZES-ga,esinedes peaaegu alati MEN-1 sündroomi korral.(5)
MEN-1 sündroomi iseloomustavad hüpofüüsi,kõrvalkilpnäärmete ja seedetrakti (eelkõige kõhunäärme) rakkude hüperplaasia ja/või kasvajad.Tegemist on kõrge penetratsiooniga autosoom dominantse päriliku haigusega.
13-20% mao kartsinoididest on sporaadilised,solitaarsed,pärinevad normaalsena näivast limaskestast,tavaliselt >2cm.Erinevalt teistest mao kartsinoididest esineb neid sagedamini meestel ning <5% neist võib seostada atüüpilise kartsinoidsündroomiga.Sündroomi väljenduseks on punetus,turse,kõhulahtisus ja astma ning põhjustajaks kasvaja produtseeritud histamiin. (7)

Peensoole kartsinoid
Peensoole kartsinoidid moodustavad ligi 1/3 peensoole kasvajatest.Sagedamini paiknevad nad ileumi distaalses osas,enamasti mitmekoldelised.Tihti esinevad patsientidel ebamäärased kõhuvalud aastaid enne diagnoosimist.Kõhuvaludele kaasneb harilikult ka peensoole obstruktsioon.>1cm kasvajad on enamuses pahaloomulised ning avalduvad metastaasidega regionaalsetes lümfisõlmedes ja hiljem maksas. (7)
Ligi 5% esineb klassikaline kartsinoidsündroom,põhjustatuna eelkõige serotoniinist. Sündroomi iseloomustavad episoodiline naha punetus,mis haarab nägu ja ülakeha ning võib esineda mitu korda päevas.Alguses võib punetus olla provotseeritud (näit.alkoholist, türamiini sisaldavatest toiduainetest, kõhu palpatsioonist),hiljem tekib spontaanselt.Iseloomulikuks sümptomiks on ka sekretoorse iseloomuga kõhulahtisus,mis kaob kui patsienti toita parenteraalselt.
1/3 kartsinoid sündroomiga patsientidest esineb südamekahjustus ,enamasti parema südamepoole endokardi fibroosne paksenemine põhjustades sagedamini trikuspidaalklapi regurgitatsiooni ja pulmonaalstenoosi. Harvemini esinevad bronospasm,müopaatia, liigesvalud.(4,5)
Somatostatiini produtseeriv D-rakuline kartsinoidid võib kaasneda neurofibromatoos tüüp1-ga(Recklinghauseni tõbi).

Ussripiku kartsinoid
Enamik kartsinoide leitakse juhuslikult appendectomia käigus.Kuna see operatsioon tehakse suhteliselt noores eas,siis ka ussripiku kartsinoide diagnoositakse nooremas eas kui teisi kartsinoide. Naistel esineb neid sagedamini.Tavaliselt kulgevad need kartsinoidid asümptomaatiliselt kuna ¾ nendest paikneb ussripiku distaalses osas ega põhjusta obstruktsiooni.Kasvaja suurusest sõltub tema tõenäosus metastaseeruda. >95% ussripiku kartsinoididest on <2cm, metastaseeruvad harva.>2cm kartsinoididest 1/3 on metastaseerunud.Kartsinoid on kõige sagedamini esinev vähkkasvaja ussripikus.(5)

Jämesoole kartsinoid
Moodustab <1% jämesoole kasvajatest.2/3 nendest kartsinoididest paiknevad paremal pool jämesooles,kõige sagedamini caecumis.75% patsientidest esinevad dignoosimise hetkel metastaasid.Sagedasemaks sümptomiks kõhuvalu,isutus,kehakaalu langus. .<5% esineb kartsinoid sündroom. (5)

Pärasoole kartsinoid
Hõlmab 1-2% pärasoole kasvajatest.Pooled nendest kasvajatest on asümptomaatilised ning leitakse juhuslikult endoskoopilisel uuringul. Sagedamateks kaebusteks on valu,verejooks pärasoolest ning kõhukinnisus.Kasvaja suurusest sõltub tema tõenäosus metastaseeruda. 2/3 pärasoole kartsinoididest on<1cm ning metastaseeruvad harva,>2cm kasvajad aga annavad sageli metastaase.(5)



Seedetrakti kartsinoidide diagnostika
Kartsinoidide diagnostika tugineb kahtlusele iseloomuliku kliinilise leiu korral ning laboratoorsetele ja visualiseerivatele uuringutele.
Laboratoorne diagnostika
Kartsinoid sündroomi diagnostikaks on parim meetod 5-HIAA määramine 24 tunni uriinis (2 analüüsi) .(sensitiivsus 70%,spetsiifilisus 100%-6.)
Gastriini määramine aitab eristada mao kartsinoide ning gastriini väärtusest sõltub edasine diagnoosimise ja ravi taktika.
Kahtlusel MEN1ja Recklinghauseni tõve diagnostika.
Chromogranin A on kõigi kartsinoidide korral positiivne.
Histoloogilisel uuringul on midgut piirkonna kasvajad argentafiinsed,foregut ja hindgut päritolu mitte.Haematoxylin,eosin,synaptophysin,Ki-67.(7)
Visualiseeriv diagnostika
Mao ja kaksteistsõrmiksoole kartsinoidid visualiseeruvad endoskoopial(+biopsia).
Caecumi,jämesoole parema poole ja pärasoole kartsinoidid on tavaliselt leitavad endoskoopial või KT kolonograafial.Raskusi primaarse kasvaja lokaliseerimisel esineb peensoole kartsinoidide korral.Tihti on kasvaja väike ning ei ole leitav KT-l.Need kasvajad on võimalik visualiseerida somatostatiini retseptorite stsintigraafial (Octreoscan),SPECT/KT või PET/KT –l.Octreoscan on tulus väikeste algkollete ja kaugmetastaaside (eriti väljaspool kõhuõõnt) identifitseerimisel.Lisaks võib Octreoscan´iga prognoosida oktreotiidravi tõhusust.
Octreoscan on soovitatav uuring kõigile kartsinoid sündroomiga patsientidele v.a. ussripiku ja pärasoole kartsinoidid. Need kartsinoidid on leitavad kõhu/vaagna KT-l.
Esmane visualiseeriv uuring kasvaja staadiumi hindamiseks on KT.
MRT on sensitiivsem maksa metastaaside leidmiseks.
PET/KT on suutlik identifitseerima midgut piirkonna kartsinoide,mis on metastaseerunud erinevatesse piirkondadesse.
Ehhokardiograafia või EKG/KT on oluline kaugmetastaasidega kartsinoidile kaasneva südame kahjustuse diagnoosimiseks.(2,4)

Seedetrakti kartsinoidide ravi
Esmane ravi
Esmane ravi kõigi kartsinoidide v.a.hüpergastrineemiaga mao kartsinoidide korral on lokaliseeritud primaarse tuumori resektsioon,mis võib anda tervistumise.
Mao kartsinoidest eristatakse hüpergastrineemiaga ja normaalse gastriini tasemega kasvajaid Kui hüpergastrineemiaga kartsinoid on ≤2cm(üksik või mitmekoldeline) on esmaseks raviks jälgimine või tavaliselt endoskoopiline kasvaja resektsioon ning kasvaja ja ümbritseva limaskesta biopsia,ZES korral oktreotiid.>2cm kasvaja korral on esmaseks raviks endoskoopiline või kirurgiline resektsioon.Normaalse gastriiniga kartsinoidide esmane ravi on radikaalne kasvaja ja regionaalsete lümfisõlmede resektsioon.
Ussripiku ≤2cm kartsinoidide korral on appendectomia piisav.>2cm ussripiku kartsinoide kirurilisel resektsioonil on vaja hoolikalt hinnata kasvaja resektsiooni adekvaatsust.Need patsiendid võivad vajada Octreoscan`i ja parempolset hemikolektoomiat.
Valikmeetod peensoole kartsinoidi raviks on peensoole ning sellega liituva soolekinnisti resektsioon Kui tulevikus on vajadus oktreotiidraviks,siis peensoole operatsiooni käigus kaalutletakse ka profülaktilist koletsüstektoomiat. Näidustusel duodenumi kartsinoidi endoskoopiline resektsioon.
Pärasoole kartsinoidide ravi sõltub primaarse kasvaja suurusest.Kui kasvaja on ≤2cm on soovitatav transanaalne või endoskoopiline resektsioon.>2cm kasvajate traditsiooniline ravi on madal eesmine resektsioon või abdominoperineaalne resektsioon .(4,5)

Jälgimine
Kõiki kartsinoidi,v.a. ≤2cm ussripiku ja pärasoole kartsinoidi,patsiente peab uurima
3 kuud peale kasvaja resektsiooni.See sisaldab anamneesi,füüsilisi uuringuid, tuumormarkereid (chromograninA)ning visualiseerivaid uuringuid –KT,PET/KT.
Järgnevad uuringud iga 6 kuu järel esimesel 3 aastal ning seejärel 1 kord aastas.
Kliinilistel näidustustel visualiseerivad uuringid (endoskoopia,radioloogilised uuringud).
Pärasoole kartsinoidide jälgimine(rektoskoopia) tavaliselt 6 ja 12 kuud peale kasvaja resektsiooni ning hiljem kliinilistel näidustustel.(4)

Retsidiveeruva ja mitteresetseeritava kartsinoidi ravi
Hüpergastrineemiaga mao kartsinoidi retsidiivi korral on mõeldav mao antrumi resektsioon .
Sümptomaatilise algkolde resektsioon on näidustatud.
Kui metastaseerunud kasvaja on asümptomaatiline on soovitatav patsiendi jälgimine tuumormarkerite ja visualiseerivate uuringutega iga 3-6 kuu tagant kuni haigus muutub sümptomaatiliseks või progresseerub.
Selle jälgimistaktika juures on erandiks resetseeritavate maksa metastaasidega patsiendid.
Neile on soovitatav maksa kiilresektsioon või osaline hepatektoomia koos algkolde eemaldamise ja profülaktilise koletsüstektoomiaga.
Kartsinoid sündroomiga patsientide raviks võiks kasutada somatostatiini analoogi.Näiteks oktreotiid,algul 150mcg päevas subkutaanselt.Kui patsient talub ravi,siis edaspidi kasutatakse pikatoimelist oktreotiidi 20mg 1 kord kuus intramuskulaarselt,vajadusel võib ravimi doosi ja manustamise sagedust järk-järgult suurendada.Sümptomite läbimurdeks võib olla vajalik jätkata subkutaanse oktreotiidi manustamist.Resetseeritavate maksa metastaasidega patsientidele on näidustatud maksa kiilresesektsioon või osaline hepatektoomia.
Mitteresetseeritavate maksa metastaaside korral on võimalikud ravivalikud:
- maksa arterite embolisatsioon,kemoembolisatsioon (doxorubicin,5- fluorouracil,mitomycinC)
- ά-interferoon (3-5 milj.Ü 3-5x nädalas)
- radioteraapia(radionukliidravi,ablatsioonravi)
Kui ravi maksimaalses annuses somatostatiini analoogidega ei ole efektiivne võib seda kombineerida ά-interferooniga.
Kui teised valikud ei ole võimalikud siis süsteemne kemoteraapia (streptozotocin,5-fluorouracil,doxorubicin,dacarbazin üksinda või kombinatsioonis).
Kopsu metastaaside korral võimalusel nende resektsioon,kui see ei ole võimalik,siis süsteemne kemoteraapia.
Luu metastaaside korral kiiritusravi või kiiritusravi+bifosfonaadid. (4,7)

Paige,alatüüp Eeldatav tüvirakk Histoloogilised tunnused Iseloomulikud kliinilised tunnused
Magu

KAG-A seotud kartsinoid

MEN-1 või ZES seotud kartsinoid

Sporaadiline kartsinoid




Enterokromaffiinraku sarnane rakk

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud, mitteinvasiivne

Kõrgelt diferentseeritud,
sageli invasiivne
Loiu kuluga,sageli mitmekoldeline,ei esine kartsinoid sündroomi
Loiu kuluga,võib olla
mitmekoldeline,ei esine kartsinoidsündroomi.
Võib olla agressiivne, sageli metastaseeruda,
atüüpiline kartsinoid
sündroom
Peensool Epiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti,sisaldab serotoniini,substants P Sageli mitmekoldeline,
tavaliselt niudesooles, kartsinoid sündroom
Ussripik Subepiteeli endokriinrakk Kõrgelt diferentseeritud enamasti, sisaldab serotoniini, substants P Sageli loiu kuluga
Jämesool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab serotoniini,substants P Sageli parempoolne , tihti ilmneb hilises staadiumis
Pärasool Epiteeli endokriinrakk Tavaliselt kõrgelt diferentseeritud,sisaldab glicentini,glükagooni Kartsinoid sündroom harva